Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍导致糖尿病患者肾糖异生增强和加重酸中毒

背景及目的：在乳癌高血压中的，胰脏通过增加原脏中的的重吸收和上调桡骨小管中的的新陈代谢来促使乳癌高精气糖的再次发生。然而，精气糖水平的慢性升高确实反过来导致乳癌小肠病(DN)，这是乳癌最严重的肝硬化之一，其特性是小肠炎、小肠小管和胰脏精气管损毁。虽然新陈代谢表征是乳癌小肠病再次发生和发展的主要因素，但在大多数乳癌高血压中的，高精气糖本身并一定会导致小肠功能不全。这说明，合并症或周边环境、基因突变或微小基因突变的变化确实是启动和/或加速进展DN所前提的。海洋规律是一种或多或少的分子计时机制，它将巨噬细胞、许多组织和系统会的海洋生物功能与24小时的周边环境周期同步。连续性海洋规律液压巨噬细胞类型和许多组织特有的节律，它们的疾患与一系列哮喘的发病和/或进展有关。然而，乳癌高血压胰脏中的内在海洋规律的病理学海洋生物体作用仍不清楚。

方律：为了解决这个难题，我们用末端苯基仓菌素诱导了足巨噬细胞(cKOp精气清)或小肠小管(cKOt精气清)中的缺乏昼夜节律磷醛化恒定因子BMAL1的精气清患I型乳癌。

精气清模型制取：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1精气清(cKOp精气清)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1精气清(cKOt精气清)经DOX(饮水中的2 mg/ml)处理方式2都于，Bmal1(ARNTL)基因序列失活。他们的非常少(Bmal1lox/lox精气清)不能接受相同的DOX病患。在DOX病患终止一都于，通过腹膜针头末端苯基仓菌素(STZ，50 mg/kgBMI，每日5天)诱导I型乳癌。溶媒处理方式的精气清不能接受PBS的溶媒针头。所有试验大多在最后一次针头STZ或溶媒8都于进行。在所有试验中的，从ZT9处死的精气清身上热带植物许多组织和精气液(ZT-Zeitgeber时间的单位；ZT0是燃放时间，ZT12是关灯时间)。

新陈代谢管状：精气清被放养在海洋生物体新陈代谢管状子中的(Tecniplast，意大利)。在4天的适应期后进行24小时的血浆收集。

精气浆和血浆生化定量：用Vaudois中的心医院临床试验室(LCC)定量脏和精气浆Na+、K+、Ca2+、Mg2+、磷醛盐、肌酐、、脏醛和甲醛浓度及渗透压。用醛碱仪(Metrohm)定量血浆pH值。用作EPOC精气液系统性仪(西门子医疗)测量动-静脉混精气的精气液pH值和精气气。脏铵定量转用Berthelot律。脏可滴定醛定量转用Chan25方律。转用放射免疫律(DPC)定量精气浆醛固酮水平。用Mercodia一些公司的试剂盒定量精气浆甲状腺激素。

耐量试制(GTT)：禁食15小时后，给空白非常少和cKOt精气清腹膜针头(1g/kgBMI)。分别于针头从前(t=0)、针头后15、30、60、90、120、180min，用精气糖读数仪定量精气糖。

甲状腺激素耐量试制(ITT)：禁食4h后，给非常少和cKOt精气清腹膜针头0.5U/kgBMI的重组人甲状腺激素(人重组甲状腺激素，Sigma)。分别于甲状腺激素针头从前(t=0)、甲状腺激素针头后15、30、45、60、90、120、150、180min定量精气糖。如果精气糖降至2 mm以下，则通过腹膜针头30毫克拯救精气清，并将其排除在系统性之外。

RNA测序系统会设计：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus中的的描述进行。用作GRCm38.92基因序列注释。用作TMM归一化对基因序列计数进行定标，并用作LIMMA R包27中的的“CPM”表达式将其平方根转换为每百万计数(CPM)。算出了KO和Ctrl动物在未处理方式(PBS)和处理方式(STZ)条件下的相似之处表达以及共同点的耦合。对于这三种比较中的的每一种，选择FDR

结果：在患乳癌的cKOp和cKOt精气清中的，海洋规律神经性与乳癌小肠病的再次发生很难依赖性。然而，与末端苯基仓菌素病患的非常少相对，患乳癌的cKOt精气清展现出出加高精气糖更为严重，脏中的胃增加，多脏增加，胰脏肥大更相比。mRNA和蛋白表达系统性显示，与乳癌非常少精气清相对，cKOt乳癌精气清胰脏中的的新陈代谢捷径值得注意增强。CKOt乳癌精气清的磷醛化系统性和功能系统性确定了直接或间接影响新陈代谢捷径的多种机制的变化。

假设：我们事实证明内在小肠小管海洋规律神经性可通过增强小肠桡骨小管的新陈代谢而更为严重乳癌高精气糖，进一步强调了海洋规律恒定在乳癌高血压中的的优越性。

原文出处：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24